[과학] 인슐린이 간암세포를 성장시킨다?

정상 간세포와 간암세포에서 인슐린 작용 달라져
한림대 박재봉 교수팀, 인슐린 작용 기전 규명해
향후 인슐린 신호전달 차단할 수 있는 항암제 개발 기대

인슐린 농도가 높은 당뇨환자에서 간암 증식이 더 촉진되고 있는 것으로 나타났다.

한국연구재단(이사장 노정혜)은 한림대 박재봉 교수 연구팀은 정상 간세포와 간암 세포에서 인슐린의 작용 기전이 서로 달라, 간암세포의 성장을 촉진한다는 것을 규명했다고 밝혔다.

인슐린은 혈액 중 포도당을 글리코겐의 형태로 간이나 근육에 저장해주는 호르몬이다. 인슐린이 정상 세포에 작용하는 기전은 활발히 연구됐지만, 암세포에서의 포도당 대사나 암의 발달에 미치는 영향은 거의 밝혀지지 않았다.

포도당 대사는 우리 몸속에서 에너지를 생산하기 위한 기본적인 대사다. 식후 포도당은 혈중으로 분비된 인슐린 자극에 의해 세포 속으로 이동되고 혈중 포도당의 농도는 감소하게 된다. 세포 속에서 포도당은 분해가 돼 에너지를 생산하든지, 다른 물질로 전환되든지, 간이나 근육세포에서는 글리코겐으로 저장된다.

인슐린은 세포의 성장을 유도한다고 알려졌다. 연구팀에 따르면 Ras-Raf-MAPK-ERK 경로를 거쳐서 세포의 성장을 촉진한다는 작용기전이 잘 밝혀져 있다. 그러나 암세포에 대한 체계적인 인슐린의 기능 및 작용 기전은 잘 알려지지 않았다.

연구팀은 인슐린이 암세포의 당 대사 효소를 조절하는 방식이 정상 세포와 다르다는 것을 규명했다.

정상 마우스에 인슐린을 주사해 혈중 포도당 농도를 측정하면 3시간 이후 최저치로 감소한다. 이때 간 조직의 피부르산 탈수소효소의 인산화는 감소해 PHD 활성이 증가함으로 포도당의 분해가 촉진된다.

이와 반대로 간암 세포주인 HepG2 및 Huh7세포(간암 세포주)에서는 인슐린이 PDH의 인산화를 증가시켜 PDH 활성을 저해한다. 이로 인해 암세포의 일반적인 성질인 세포 내 젖산의 증가를 초래할 수 있고, 이를 바르부르그(Warbug) 효과로 부른다.

바르부르그 효과는 암세포 산소가 충분해도 인슐린이 PDH의 인산화를 피루브산이 acetyl-CoA로 산화되지 않고 대신 젖산으로 전환돼 젖산 농도가 높은 현상을 말한다.

연구팀은 어떻게 간암세포에서 인슐린이 PDH의 인산화를 촉진하는지 연구했다. 이 결과 인슐린은 RhoA-Rho-kinase(ROCK)-p-Tyr GSK-3β-PDH 인산화의 경로를 따라 이루어지는 것을 규명했다.

또 탈인산화 PDH는 간세포의 성장을 억제했고 세포 성장에 필요한 C-Myc 및 cyclin D1의 발현을 감소시켰다. 뿐만 아니라 타이로신 잔기가 탈인산화 된 GSK-3β도 역시 세포 성장을 억제했다. 이는 PDH의 인산화 및 GSK-3β의 타이로신 인산화가 세포 성장을 촉진한다는 것을 의미한다.

연구진은 이번 성과에 대해 “간암 환자 중 피루브산 탈수소효소의 인산화가 증가된 환자는 항암제를 달리 사용해야 하는 근거가 되며, 이로써 맞춤형 항암제 개발에 적용할 수 있을 것”이라고 밝혔다.

또 “향후 더 많은 종류의 간암세포에서 인슐린에 의한 피루브산 탈수소효소의 활성에 어떤 차이가 있는지 또 어떻게 비활성화된 피루브산 탈수소효소가 세포의 성장을 조절하는지 연구할 계획”이라고 후속 연구 계획을 밝혔다.
이해미 기자 ham7239@